БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И СОСУДОВ

СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА

(Lupus erythematodes systemicus)

Системная красная волчанка (СКВ) относится к группе системных заболевания соединительной ткани.

В основе ее лежит хроническое аутоиммунное воспаление соединительной ткани и сосудов, характеризующееся неуклонно прогрес­сирующим течением с вовлечением в процесс многих внутренних ор­ганов и систем. Заболевание встречается преимущественно у женщин молодого и среднего возраста.

Этиология. Многочисленные научные исследования, проведен­ные в последние годы, позволили получить ряд достоверных данных, свидетельствующих о вирусной природе заболевания. В пользу хро­нической персистирующей вирусной инфекции свидетельствует вы­явление электронно-микроскопическим методом в цитоплазме эндотелиальных клеток различных тканей (синовиальной оболочки, кожи) больных СКВ циркулирующих антител к вирусам кори, краснухи, па-рагриппа, у некоторых больных повышается активность латентного вируса Эпштейна-Барр. В эксперименте на новозеландских мышах обнаружены онкорнавирусы типа С. Подтверждением вирусной эти­ологии СКВ является обнаружение антител к нативной ДНК и двуспиральной РНК - маркерам вирусной инфекции, лимфоцитотоксических антител. Однако для подтверждения вирусной теории СКВ необходимо выделение вируса обычными вирусологическими методами исследования, что пока сделать не удается.

Патогенез. В патогенезе СКВ большое значение имеют как аутоиммунный, так и иммунокомплексный процесс, обусловленные об­щей генетически детерминированной предрасположенностью к нарушению иммунорегуляции. Для СКВ характерно развитие иммунного ответа по отношению к компонентам ядер и цитоплазмы клеток антинуклеарных антител. Характерной чертой СКВ является избыточ­ная продукция антител к нативной (двуспиральной) ДНК. Гиперпро-дукция антинуклеарных антител при СКВ обусловлена избыточной активностью В-лимфоцитов, возникающей в результате нарушения иммунорегуляторных механизмов. При СКВ наблюдается нарушение как супрессорной, так и хелперной Т-клеточной регуляции, недоста­точная продукция интерлейкина-2.

В результате взаимодействия антигенов и антител с участием от­дельных компонентов комплемента (С₁, С₃, С₄) образуются циркули­рующие иммунные комплексы (ЦИК). ЦИК обладают высокой анти­генной активностью. Они откладываются в различных органах и тканях, в основном в микроциркуляторном русле. Под влиянием им­мунных комплексов происходит освобождение лизосомальных фер­ментов, которые повреждают различные органы и ткани. В повреж­денных органах развивается иммунное воспаление, ведущее к дест­рукции соединительной ткани. Продукты этой деструкции являются новыми антигенами, к которым образуются новые антитела. Весь этот процесс вновь повторяется в виде замкнутого круга, обеспечивая хро­нический характер заболевания.

Хронизация вирусной инфекции связана с определенными гене­тическими особенностями организма. Семейная распространенность СКВ во много раз выше популяционной, конкордантность монозиготных близнецов достигает 50%, а содержание антиядерных антител и гипергаммаглобулинемия выявляется более чем у 2/3 больных.

Многочисленными исследованиями показана ассоциация между носительством определенных антигенов гистосовместимости - HLA и СКВ. При СКВ чаще, чем в контроле, встречались антигены HLA All, В7, В35, а также DR2 и DR3.

Значение эстрогенной стимуляции в развитии СКВ в последние годы подтверждено рядом клинических наблюдений и специальным исследованием гормонального профиля. У мужчин с СКВ обнаруже­но снижение тестостерона и относительное повышение эстрадиола. В эксперименте у мышей введение мужских гормонов подавляло аутоиммунитет, а женских, наоборот, усиливало.

Патоморфология. При СКВ наблюдается системная дезорганиза­ция соединительной ткани и генерализованное поражение сосудисто­го русла. При этом мукоидное набухание сочетается с фибринозными изменениями, последние, как правило, преобладают. Особенностью СКВ является наличие морфологических феноменов, связанных с па­тологией ядер (деформация ядер, обеднение их хроматином и др.). Из внеклеточных морфологических феноменов специфическими для СКВ являются гематоксилиновые тельца, LE-клетки (клетки Харгрейвса). Сущность их состоит в следующем: нейтрофильные лейкоциты фагоцитируют разрушенные ядра других лейкоцитов. При этом ядро фагоцитировавшего нейтрофила отодвигается "включением" к пери­ферии. "Феномен розетки" - предстадия LE-клетки, когда вокруг раз­рушенного ядра наблюдается скопление нейтрофилов.

Клеточные реакции при СКВ весьма разнообразны, но маловы­ражены. Наиболее часто обнаруживаются мононуклеары, лимфоидные клетки, гистиоциты и плазматические клетки. Исходом указан­ных процессов является склерозирование.

Клиника. СКВ заболевают преимущественно женщины в возрас­те 20-30 лет, иногда подростки. Болезнь чаще начинается с рецидивирующего артрита, напоминающего ревматический артрит, астено-вегетативного синдрома, лихорадки, различных кожных проявлений, трофических расстройств (выпадения волос, ломкости ногтей, обра­зования трофических язв), быстрого похудания. Возможно острое на­чало с высокой лихорадкой, тяжелым полиартритом, выраженным кожным синдромом. При последующих рецидивах постепенно в про­цесс вовлекаются другие органы и системы.

Весьма типична для СКВ малая триада симптомов: полиартрит (80-90% больных), полисерозит (90% больных), дерматит (85% боль­ных). Наиболее типичны эритематозные высыпания на лице в облас­ти скуловых дуг и спинки носа в виде "бабочки". Суставной синдром может проявляться в виде артралгий, мигрирующего артрита, как при ревматизме, полиартрита, напоминающего ревматоидный артрит. Из серозных оболочек особенно часто поражаются плевра, перикард, реже -брюшина в виде сухого или выпотного серозита. Выпоты обычно не­велики. Нередко встречаются очаговые некрозы трубчатых костей с отторжением костных секвестров, полиадения, гепато-лиенальный синдром.

Среди внутренних органов чаще всего поражаются сердечно-со­судистая система (70%), почки (60%) и легкие (80%). Развивается вол-чаночный атипичный бородавчатый эндокардит Либмана-Сакса, мио­кардит с нарушением ритма и проводимости, перикардит. Сосудис­тые изменения проявляются синдромом Рейно, флебитами, эндартериитами, тромбоваскулитами. Встречаются различные варианты по­ражения почек - изолированный мочевой синдром в виде небольшой протеинурии (до 1 г/л) со скудным мочевым осадком; нефротический синдром, нефритический синдром. В последние годы чаще обнару­живается пиелонефритический синдром, особенно у больных, лечен­ных кортикостероидами и цитостатическими препаратами.

Волчаночный процесс в легких протекает в виде пневмонита.

Клинически наблюдается выраженная одышка, мучительный кашель, нередко кровохарканье и боль в груди. Рентгенологически обнаружи­вается усиление легочного рисунка, дискоидные ателектазы с возмож­ным распадом легочной ткани, высокое стояние диафрагмы.

Реже страдают органы пищеварения (печень, поджелудочная же­леза, желудочно-кишечный тракт); встречаются эписклериты, менингоэнцефалиты, полиневриты и психические нарушения. Поражение органов кроветворения может проявляться в виде синдрома Верльгофа или гемолитической анемии.

Лабораторные тесты, которые используются для диагностики СКВ, характеризуют воспалительную и иммунологическую активность процесса.

Для СКВ характерны:

1. Значительное увеличение СОЭ, лейкопения со сдвигом в фор­муле крови до промиелоцитов, лимфопенией (5-10% лимфоцитов), гипохромная анемия, нередко тромбоцитопения, иногда гемолитическая анемия с положительной реакцией Кумбса.

2. Диспротеинемия с повышенным уровнем α₂,-и γ-глобулинов.

3. Ретикулярная и плазмоцитарная гиперплазия костного мозга.

4. Наличие в миелограммах и периферической крови LE-клеток.

5. Обнаружение в крови антинуклеарных факторов в высоких титрах и антител к ДНК.

6. Ложноположительная реакция Вассермана.

7. Увеличение ЦИК, IgG, IgM, снижение уровня комплемента.

8. Повышенные показатели тестов, указывающих на деструкцию соединительной ткани (ДФА, серомукоид, сиаловая кислота и др.).

9. Положительная формоловая проба, измененные осадочные пробы печени.

К диагностическим критериям также относятся иммунофлюоресцентные тесты, которые выявляют фиксированные иммунные ком­плексы или иммуноглобулины G и М на сосудах кожи и базальной мембране клубочков почек.

Типичным для СКВ является прогрессирующее течение с чере­дованием обострении и ремиссий с постепенным нарастанием интен­сивности клинических симптомов и функциональной недостаточнос­ти наиболее пораженных органов и систем. Выделяют три формы те­чения СКВ: острую, подострую и хроническую. При остром течении СКВ больные могут указать день, когда началась лихорадка, острый полиартрит, серозит, появилась "бабочка". В ближайшие 3-6 месяцев отмечается выраженная полисиндромность, развитие люпуснефрита или поражения ЦИС. Продолжительность заболевания без лечения не более 1-2 лет. Чаще наблюдается подострое течение, когда заболе­вание начинается исподволь с общих симптомов, рецидивирующих артритов, неспецифических поражений кожи. В течение 2-3 лет раз­вивается характерная полисиндромность, нередки люпус-нефрит, эн­цефалит. При хроническом течении СКВ длительное время проявля­ется рецидивами тех или иных синдромов - полиартрита, полисеро­зита, симптома дискоидной волчанки, синдрома Рейно, эпилептиформным. Но на 5-10-м году болезни присоединяются органные пораже­ния, определяющие характерную полисиндромность.

На фоне современной терапии нередко наблюдается доброкаче­ственное течение с длительной ремиссией и многолетним сохранени­ем трудоспособности больного. Причиной смерти наиболее часто яв­ляются почечная недостаточность, на втором месте стоит хроничес­кая сердечно-сосудистая недостаточность. Реже смерть может насту­пить в результате острого нарушения мозгового кровообращения, вто­ричной бактериальной инфекции (пневмонии, сепсиса).

Дифференциальный диагноз часто вызывает определенные трудно­сти, особенно в дебюте СКВ, когда отсутствует типичная полисис­темность поражения, и проводится прежде всего с ревматическими заболеваниями.

Для первичного ревматизма характерно раннее формирование по­рока сердца, мигрирующий асимметричный полиартрит крупных сус­тавов, хороший эффект от лечения салицилатами и не характерны похудание, полиадения, дерматит, лейкопения, анемия, наличие LE-клеток.

Ревматоидный артрит отличает от СКВ упортство суставного син­дрома (эрозивный артрит) с ранней прогрессирующей деформацией суставов, сравнительно редкое поражение внутренних органов и кожи, наличие ревматоидного фактора в сыворотке крови и синовиальной жидкости.

При выраженных признаках почечного процесса необходимо дифференцировать СКВ с хроническим гломерулонефритом. Хрони­ческий гломерулонефрит обычно протекает без лихорадки и похуда-ния, для него не типичны полиадения, полиартрит, поражения кожи и других внутренних органов, отсутствуют трофические расстройства, а также LE-клетки, стойкое повышение СОЭ.

Полисиндромность клинических проявлений и высокая лихорад­ка могут наблюдаться при бактериальном сепсисе, но септический процесс характеризуется наличием входных ворот инфекции, лихо­радкой с потрясающими ознобами и проливными потами, септико-пиемией или септицемией, значительным нейтрофильным лейкоци­тозом, отсутствием волчаночных клеток.

Иммунологические механизмы патогенеза СКВ объясняют ее сходство с лекарственной болезнью. Однако для лекарственной бо­лезни характерна связь с приемом медикаментов, в полиморфизме клинических симптомов преобладают поражение кожи и слизистых. В крови определяется эозинофилия, обычно отсутствуют LE-клетки. Проводимая терапия дает быстрый эффект.

Лечение больных СКВ должно быть комплексным с назначением соответствующего режима, диеты и медикаментозных препаратов. Те­рапия преимущественно патогенетическая, направленная на подавле­ние иммунного воспаления.

Лечение активной фазы СКВ. При активности процесса лечение проводится в стационаре. Диета должна быть богатой белками, вита­минами (особенно группы В и С), с некоторым ограничением углево­дов и соли. Глюкокортикоиды являются основным препаратом пато­генетической терапии. Они показаны при обострении болезни, гене­рализации процесса с поражением серозных оболочек, почек, сердца, легких, нервной системы и других органов. Наиболее часто назнача­ют преднизолон, обладающий высокой терапевтической активностью. Триамцинолон и дексаметазон назначают при резистентности забо­левания к преднизолону или при необходимости использовать осо­бенность их действия. Триамцинолон показан при выраженных оте­ках, избыточной массе тела. Дексаметазон, обладающий большой про­тивовоспалительной активностью по сравнению с преднизолоном, показан при тяжелых обострениях, когда необходимо быстро пода­вить патологический процесс.

Для подбора индивидуальной терапии следует руководствовать­ся вариантом течения болезни и степенью активности.

Глюкокортикостероиды показаны при остром течении болезни и при подостром и хроническом течении при II и III степенях актив­ности. Суточная доза преднизолона, эффективная для подавления вол-чаночного процесса, зависит от активности.

Преднизолон в дозе 40 - 50 мг/сут назначают при остром и по­достром течении болезни (III степень активности), а при наличии нефротического синдрома или менингоэнцефалита - в дозе 60 мг и бо­лее. При остром и подостром течении II степени активности СКВ, а также при хроническом течении II-III степени активности подавляю­щая доза - 30 - 40 мг, а при I степени активности - 15-20 мг/сут. Лечение глюкокортикостероидами в максимальной дозе проводят до выраженного клинического эффекта, затем медленно и постепенно снижают до поддерживающей - 5 - 10 мг/сут. Поддерживающая тера­пия проводится годами.

Возможно использование целестона (бетаметазона) вместо пред­низолона в дозе 4-6 мг/сут в зависимости от степени активности  СКВ. Дальнейшее уменьшение дозы также проводится постепенно, по схеме до поддерживающей - 1-1,5 мг/сут.

При лечении глюкокортикостероидами могут развиться следую­щие осложнения: синдром Иценко-Кушинга, стероидный диабет, по­вышение АД, нарушение менструального цикла, минерального и вод­ного обмена, появление стероидных язв желудка и кишечника, избы­точной массы тела, развитие остеопороза, психических расстройств, активации туберкулезного процесса, очаговой инфекции. Развитие стероидного психоза, усиление судорожных припадков являются про­тивопоказанием к продолжению кортикостероидной терапии. При наличии других осложнений показана симптоматическая терапия для снятия побочных явлений.

При неэффективности терапии ГКС по вышеуказанной схеме, особенно при тяжелом нефротическом синдроме, назначается пульс-терапия (внутривенно вводят 1000 мг метилпреднизолона 3 дня под­ряд или 3 раза через день). Во время пульс-терапии и после нее боль­ные продолжают принимать ту же пероральную дозу ГКС, как и до процедуры.

При неэффективности гормональной терапии, тяжелом течении заболевания назначают цитостатические иммунодепрессанты. Пока­зания к назначению цитостатиков (обычно в комбинации с обычны­ми дозами ГКС):

1)      высокая активность СКВ и быстрое прогрессирование заболевания;

2)      активные нефротические и нефритические син­дромы;

3)      недостаточная активность ГКС;

4)      необходимость быстро уменьшить подавляющую дозу преднизолона при появлении выражен­ных побочных действий;

5)      необходимость уменьшить поддерживаю­щую дозу преднизолона, если она превышает 15-20 мг/сутки; 6) кортикостероидозависимость.

Наиболее часто применяют азатиоприн (имуран) и циклофосфамид в суточной дозе от 100 до 200 мг (1-3 мг/кг). В этой дозе препа­рат назначают в течение 2-2,5 месяцев, затем переходят к поддержи­вающей дозе 30 - 100 мг/сутки в течение многих месяцев и лет. При лечении цитостатиками могут наблюдаться лейкопения, агранулоцитоз, анемия, геморрагический синдром, в том числе геморрагический цистит, диспепсические расстройства. Необходим контроль анализов крови (полный гематологический комплекс, включающий подсчет тромбоцитов) и мочи каждые 5-7 дней.

С целью усиления противовоспалительной и иммуносупрессив-ной терапии проводится комбинированная пульс-терапия метилпреднизолоном и циклофосфаном (в 1-й день по 1000 мг метилпреднизо­лона и циклофосфана вводят внутривенно капельно, в последующие 2 дня в/в по 1000 мг метилпреднизолона).

При подостром и хроническом течении СКВ назначаются нестероидные противовоспалительные препараты: индометацин (100 - 150 мг/сут), вольтарен (150 мг/сут), напроксен (750 мг/сут). Эти препара­ты назначают длительно до стихания воспалительных изменений в суставах и нормализации температуры тела.

Аминохинолиновые препараты (делагил - 0,25-0,5 г/сут, плаквенил - 0,2-0,4 г/сут) используют в лечении больных с поражением кожи, при люпус-нефрите. Возможны побочные действия в виде диспепси­ческих явлений (ухудшение аппетита, тошнота, рвота), шума в ушах, нарушения аккомодации, головной боли.

В комплексную терапию больных СКВ включают симптомати­ческие средства: антибиотики широкого спектра действия, противо­туберкулезные препараты (по показаниям), анаболические гормоны, метаболиты, мочегонные, гипотензивные и седативные средства.

При высокой активности волчаночного процесса повторно про­водятся сеансы гемосорбции и плазмафереза.

При стихании активных висцеритов применяют лечебную физ­культуру, массаж.

Лечение неактивной фазы СКВ. Больные СКВ берутся под дис­пансерное наблюдение врачами-ревматологами, которые осматрива­ют больного не менее 4-х раз в год. Один раз в год их обследует не­вропатолог, оториноларинголог, стоматолог, а окулист - 1 -2 раза в год.

В период неактивной фазы заболевания больные продолжают прием поддерживающей дозы ГКС и делагила.

Врачебно-трудовая экспертиза. При III степени активности СКВ, выраженных и стойких нарушениях функций органов и резистентности к проводимой терапии больному определяется первая группа ин­валидности. Вторая группа инвалидности устанавливается при уме­ренной активности процесса и наклонности к продолжительным обострениям, при хроническом течении заболевания с поражением сер­дечно-сосудистой системы и НК 1-11 степени, при поражении легких с ДН II степени, поражении почек с ХПН 1-11 степени.

Третья группа инвалидности показана при минимальной актив­ности процесса, при поражении внутренних органов без значитель­ного нарушения их функции.

Профилактика направлена на предотвращение возникновения заболевания и его обострении.

Для первичной профилактики СКВ следует выделить группу "уг­рожаемых" больных (родственники больного, больные с дискоидной волчанкой). Эти лица должны избегать инсоляции, переохлаждения, не должны лечиться препаратами золота, им не показаны прививки, курортное лечение.